mRNA技术应用场景之TCR-T细胞疗法
一、什么是tcr-t细胞疗法?目前，肿瘤免疫治疗方兴未艾，群雄并起，其中有效的治疗策略之一就是过继细胞转移疗法（act）。嵌合抗原受体（car）和工程化t细胞受体（tcr）是近年来主要的过继性t细胞免疫疗法。
tcr（t cell receptor）是t细胞表面的特异性受体，其α链和β链由高质量、高亲和力的抗原特异性t细胞克隆产生，以非共价键与cd3结合，形成tcr-cd3复合物，通过识别并结合mhc呈递的抗原从而激活t细胞，促进t细胞的分裂与分化；其作用机制是向普通t细胞中引入新的基因，使得改造过的t细胞能够表达有效识别肿瘤细胞的tcr，从而引导t细胞杀死肿瘤细胞。
图1 tcr-t 和car-t细胞结构示意图
tcr-t疗法的操作流程可分为以下4步：
1）鉴定出一种或多种肿瘤抗原作为治疗靶点；
2）获得特异识别肿瘤抗原的的tcr序列；
3）采用基因工程技术，将编码抗原特异的tcr基因序列导入患者自身t细胞中，从而获得特异识别肿瘤抗原的tcr-t细胞；
4）tcr-t细胞通过体外培养进行大量扩增之后，被回输到患者体内以杀死肿瘤细胞。
图2 tcr-t 细胞治疗流程图
二、tcr-t细胞疗法与car-t细胞疗法的区别
1、tcr-t与car-t疗法相同之处：
1）其一在于都是通过基因改造的手段提高t细胞受体对特异性癌症细胞抗原的识别能力和进攻能力，因此都被统称为“t细胞受体重新定向”技术（t cell receptor redirection）；
2）其二是治疗流程类似，都是对患者自身的t淋巴细胞进行体外改造，然后回输到患者体内。
2、tcr-t与car-t疗法的不同之处：
1）在于对肿瘤细胞的识别机制。两者虽然都是对患者的t细胞进行体外改造，再回输至患者体内，但car-t依靠的是人工设计的单链抗体片段（car），只能识别肿瘤表面的抗原，通过胞内共刺激分子传递信号，进而激活t细胞。而tcr-t则更类似于人体中天然的t细胞，主要依靠亲和力优化的或者是tcr识别肿瘤mhc分子呈递的抗原，通过tcr-cd3复合物向胞内传递刺激信号。因此，tcr-t不光能够识别肿瘤表面的抗原，更能够识别肿瘤内部成百上千个抗原。正是这点，使tcr-t更适合应用于实体瘤治疗。
2）此外由于car-t疗法在临床应用过程中面临的最大挑战就是其毒副作用，如细胞因子释放综合征（crs）和免疫效应细胞相关性神经毒性综合征（icans）。而tcr-t的tcr更多是天然全人源的，从根本上降低了细胞毒性的风险。
图3 tcr-t细胞疗法与car-t细胞疗法区别示意图
三、mrna技术应用于tcr-t细胞疗法
最早工程化t细胞主要通过逆转录病毒或慢病毒将tcr或car引入自体或同种异体t细胞，然后体外扩增。然而，这种类型的病毒转导使受体细胞面临基因突变的风险。鉴于此，mrna编码car或tcr用于工程化t细胞的策略优于病毒，因为其高转染率和无基因突变的风险（图4a）。在很多研究中，mrna-car的电穿孔已经被用作病毒转染的新替代方案。
由于编码car或tcr的mrna在有限的时间内（约1周）表达，这需要患者在每个治疗周期内重复注射mrna car-t，以保持car在体内的连续表达。修改mrna的结构以提高稳定性和翻译效率可以有效延长cars或tcrs的表达，减少重复剂量的需要。尽管基于mrna的体外工程化car-t或tcr-t细胞具有在t细胞表面产生高水平编码的car或tcr的优点，但得到的工程化t细胞是个体化的细胞治疗产品，需要从患者身上提取t细胞，并且需要昂贵且耗时的制备程序。为了克服这些挑战，可以通过静脉注射给药靶向编码car或tcr的mrna纳米颗粒的t细胞，从而在体内产生car或tcr工程化的t细胞（图4b）。
图4 mrna编码car和tcr工程化t细胞的体外和体内递送
参考文献
[1] engineered tcr-t celli mmunotherapy in anticancer precision medicine: pros and cons. front immunol. 2021;12: 658753.
[2] evolution of cd8+t cell receptor(tcr) engineered therapies for the treatment of cancer. cells. 2021 sep;10(9): 2379.
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图1 tcr-t 和car-t细胞结构示意图
tcr-t疗法的操作流程可分为以下4步：
1）鉴定出一种或多种肿瘤抗原作为治疗靶点；
2）获得特异识别肿瘤抗原的的tcr序列；
3）采用基因工程技术，将编码抗原特异的tcr基因序列导入患者自身t细胞中，从而获得特异识别肿瘤抗原的tcr-t细胞；
4）tcr-t细胞通过体外培养进行大量扩增之后，被回输到患者体内以杀死肿瘤细胞。
图2 tcr-t 细胞治疗流程图
二、tcr-t细胞疗法与car-t细胞疗法的区别
1、tcr-t与car-t疗法相同之处：
1）其一在于都是通过基因改造的手段提高t细胞受体对特异性癌症细胞抗原的识别能力和进攻能力，因此都被统称为“t细胞受体重新定向”技术（t cell receptor redirection）；
2）其二是治疗流程类似，都是对患者自身的t淋巴细胞进行体外改造，然后回输到患者体内。
2、tcr-t与car-t疗法的不同之处：
1）在于对肿瘤细胞的识别机制。两者虽然都是对患者的t细胞进行体外改造，再回输至患者体内，但car-t依靠的是人工设计的单链抗体片段（car），只能识别肿瘤表面的抗原，通过胞内共刺激分子传递信号，进而激活t细胞。而tcr-t则更类似于人体中天然的t细胞，主要依靠亲和力优化的或者是tcr识别肿瘤mhc分子呈递的抗原，通过tcr-cd3复合物向胞内传递刺激信号。因此，tcr-t不光能够识别肿瘤表面的抗原，更能够识别肿瘤内部成百上千个抗原。正是这点，使tcr-t更适合应用于实体瘤治疗。
2）此外由于car-t疗法在临床应用过程中面临的最大挑战就是其毒副作用，如细胞因子释放综合征（crs）和免疫效应细胞相关性神经毒性综合征（icans）。而tcr-t的tcr更多是天然全人源的，从根本上降低了细胞毒性的风险。
图3 tcr-t细胞疗法与car-t细胞疗法区别示意图
三、mrna技术应用于tcr-t细胞疗法
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参考文献
[1] engineered tcr-t celli mmunotherapy in anticancer precision medicine: pros and cons. front immunol. 2021;12: 658753.
[2] evolution of cd8+t cell receptor(tcr) engineered therapies for the treatment of cancer. cells. 2021 sep;10(9): 2379.
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