IVIS视角：“饿死”那些癌细胞——饥饿疗法在*领域的应用
肿瘤在体内只有一个目标，就是不停地生长！生长！生长！在生长的过程中不可避免的要消耗掉大量的氧气和营养物质，所以肿瘤会构建自身的血管网络系统用于养分和氧气的输送，这些肿瘤内部搭建的血管就是肿瘤的能量供应站。因此切断肿瘤的主动营养供应，破坏肿瘤的能量代谢系统，就能抑制肿瘤细胞的增殖，从而“饿死”癌细胞。
但是，这种能量切断不是广义上的让病人减少进食，或者少吃营养的东西，这样会使正常组织得不到足够的能量导致免疫力下降。真正的饥饿疗法具有选择性，可以特异性的抑制肿瘤细胞的代谢过程（图1），实现对肿瘤的精准致命打击。
图1 特异性抑制肿瘤细胞能量代谢
级联纳米酶靶向肿瘤“饥饿”环境
通过级联纳米催化药物的设计，将葡萄糖氧化酶(gox)和过氧化氢酶(cat)通过ph响应的聚合物交联形成级联纳米酶，通过血清蛋白将纳米酶和抗肿瘤前药复合形成纳米药物。肿瘤的酸性环境可以将纳米酶释放，cox迅速消耗肿瘤细胞内的葡萄糖和氧气，产生饥饿和缺氧环境，切断肿瘤能量供应的同时提升前药系统的化学治疗效果，并且消耗葡萄糖产生的毒副产物h2o2也可以快速被cat分解，以避免产生全身毒性。这种结合靶向饥饿环境并结合缺氧化学治疗的方案可以有效抑制肿瘤细胞的增殖，不会产生毒副作用，通过小动物光学成像可以清楚的看到级联纳米酶颗粒在肿瘤部位的富集随时间的变化情况，以及48小时后纳米酶颗粒在各个脏器中的分布情况。
图2 基于级联纳米酶的纳米药物设计以及在体内的靶向分布情况
参考文献
ma y, zhao y, bejjanki n k, et al. nanoclustered cascaded enzymes for targeted tumor starvation and deoxygenation-activated chemotherapy without systemic toxicity[j]. acs nano, 2019, 13(8): 8890-8902.
光照诱导肿瘤能量代谢阻断
通过新型纳米颗粒的构建，利用肿瘤细胞高表达组织蛋白酶b的特性，设计酶剪切开关，将载有光敏剂的介孔纳米硅和和定位序列修饰的氧化钨颗粒偶联在一起形成行星-卫星结构。被肿瘤细胞摄取后纳米颗粒可以被高表达的组织蛋白酶b剪切，行星-卫星结构分开，配合不同波段的光照同时引发光动力和光热效应，切断肿瘤氧化磷酸化和糖酵解过程，阻断能量供应，抑制肿瘤的增殖。通过小动物活体光学成像进行肝部转移肿瘤的体内表征，实验结果表明这种纳米颗粒配合光照可以有效诱导肿瘤细胞产生“饥饿”环境，通过抑制肿瘤细胞能量供应清除体内的转移肿瘤。而正常细胞内组织蛋白酶b含量不足，行星-卫星结构无法分开，在光照过程中光动力产生的单线态氧可以进一步氧化纳米氧化钨颗粒，阻碍光热反应的发生，不会影响到正常组织的代谢过程，证实了可以基于能量代谢的肿瘤选择性精准治疗策略的可行性。
图3 光照切断肿瘤细胞能量供应
参考文献
huo d, zhu j, chen g, et al. eradication of unresectable liver metastasis through induction of tumour specific energy depletion[j]. nature communications, 2019, 10(1): 1-17.
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ma y, zhao y, bejjanki n k, et al. nanoclustered cascaded enzymes for targeted tumor starvation and deoxygenation-activated chemotherapy without systemic toxicity[j]. acs nano, 2019, 13(8): 8890-8902.
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图3 光照切断肿瘤细胞能量供应
参考文献
huo d, zhu j, chen g, et al. eradication of unresectable liver metastasis through induction of tumour specific energy depletion[j]. nature communications, 2019, 10(1): 1-17.
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