免疫检查点 “新星“：HLA-E-MedChemExpress
初绽头角，免疫检查点免疫监视学说认为免疫系统就像一支 “优良” 的一般，能够持续地监视体内出现的异常细胞，识别并摧毁它们。同样地，免疫系统可通过癌症免疫周期(cancer-immunity cycle , cic)对抗杀死部分肿瘤细胞（可参考往期推文：免疫治疗之非小细胞肺癌）。可肿瘤细胞似乎有 “免死” 一般，总神奇般 “死灰复燃”，人们对此很是困惑。直到 2006 年，allison 提出免疫检查点，指程序性死亡受体及其配体，存在于免疫系统中，担负着上调或下调免疫系统信号的作用(可参考往期推文：免疫检查点大组团，谁能 “c 位出道”)[1]。简单来说，凡是可以影响免疫反应的重要靶点，都属于免疫检查点。最的免疫检查点便是 2018 年荣获诺贝尔奖的 pd-1 和 ctla-4，其具有免疫抑制功能，随后肿瘤免疫治疗开始进入广大群众的视野。这不，研究人员又发现了 hla-e 这一新的免疫检查点，让我们来一探究竟~新的突破， hla-e看到下面这张图，是否又重新唤起了你儿时的记忆，no，no，no，这可是cancer cell的期刊封面。近期，四川大学华西医院团队发表题为 “immune checkpoint hla-e: cd94-nkg2a mediates evasion of circulating tumor cells from nk cell surveillance” 的封面研究论文[2]。
cancer cell封面（图片来源：cancer cell 期刊）
对于肿瘤细胞与不同类型的免疫细胞之间的免疫检查点分子对及 icbs 的研究，大多聚焦于实体肿瘤原发病灶或转移灶中，对 ctcs 中肿瘤细胞的免疫监视探索很少关注。在这篇文章中，该团队发现了循环肿瘤细胞 (ctc)与 nk 细胞间的一种新的免疫检查点-- hla-e，阐述了 ctc通过免疫检查点分子对 hla-e: cd94-nkg2a 逃避 nk 细胞监视的新机制[2]。作者巧妙地选取了西游记作为封面素材，将 ctc 喻为各路的妖精，通过扮弱等 “绿茶” 手段骗取唐三藏 (血小板) 的信任，并误导猪八戒 (hla-e) 来保护自己，阻止孙悟空 (nks) 对妖精 (ctc) 的攻击。形象生动地循解释了 ctcs 与 nk 细胞之间的相互作用。■ 移动的 种子
循环肿瘤细胞 ctc1869 年，ashworth 提出循环肿瘤细胞(circulating tumor cells, ctcs)的概念[3]，目前是指存在于外周血中的各类肿瘤细胞。血液循环是肿瘤从原发病灶向远处器官扩散的主要途径[4]。ctc 就像一粒 “种子”，通过血液循环，经侵袭、内渗、循环、外渗和定殖5个步骤，最终发展成为恶性肿瘤(图 1)。左右滑动
图 1.血液传播过程中 ctc-血液相互作用示意图[5]
■ 发现及验证
ctc 中新的免疫检查点分子对hla-e: cd94-nkg2a为研究 ctcs 的相关转移机制，采集了胰腺导管腺癌患者的原发性肿瘤、肝转移灶以及肝门静脉 (hepatic portal vein, hpv) 中的血液进行活检，并利用单细胞测序技术 (scrna-seq) 等技术，分析其转录组学特征和基因表达差异(图 2a)。结果显示，血液循环中观察到 ctcs 和 nk 细胞之间存在主要相互作用，其中 hla-e 和 cd94-nkg2 在 ctc 和 nk 细胞之间具有烈的免疫相互作用(图2b)。进一步的研究发现，大多数 nk 细胞都含有这种免疫抑制受体 nkg2a，且 ctc 中 hla-e 的表达水平高于实体病变肿瘤细胞中的表达水平(图 2c-e)。因此，血液中 nkg2a 和 hla-e 之间上调的相互作用可能是由 hla-e 分子水平的增加驱动的[2]。左右滑动
图 2. hla-e: cd94-nkg2a 免疫检查点分子对的发现[2]
a: 机制研究方案；b: 不同来源肿瘤细胞与 nk 细胞间的免疫检查点分子对；c-e: hla-e 在不同来源肿瘤细胞上的表达。
随后，为验证 ctc 中 hla-e 的免疫检查点功能，在体外进行了 nk 细胞毒性实验，在体内构建尾静脉小鼠模型来模拟 ctc 介导的转移，通过使用特异性抗体monalizumab阻断 nkg2a 或敲低 hla-e 来中断免疫检查点。体内外分析表明，ctc 和 nk 细胞通过免疫检查点分子对 hla-e: cd94-nkg2a 相互作用。通过阻断 nkg2a 或敲低 hla-e 表达来破坏这种相互作用可增强 nk 介导的体外肿瘤细胞杀伤作用，并防止体内肿瘤转移(图 3)。
图3.hla-e: cd94-nkg2a的体内外功能验证[2]
a: 体外细胞毒性实验；b: 体内尾静脉模型中肺转移情况。
■ 机制探究
ctc 通过参与血小板来源的 rgs18 上调免疫检查点分子 hla-e那么 ctcs 是如何动员 hla-e 的呢？研究人员评估了可能与 hla-e 表达水平呈正相关的差异表达基因。观察到 rgs18 并非在原发和转移病灶的肿瘤细胞中表达，而是几乎只在 ctc 中表达，ctc 通常被血小板覆盖，而血小板是 rgs18 蛋白的主要来源[6]。机制研究表明，血小板源性 rgs18 通过 akt-gsk3b-creb 信号通路促进 hla-e 的表达，rgs18 过表达促进胰腺肿瘤肝转移(图 4)。
图 4. ctc 通过 hla-e: cd94-nkg2a 逃避 nk 细胞的监视[2]
机制探讨：
1.当向血管内灌注 ctc 时，ctc 会粘附并摄取携带 rgs18 的血小板。2.rgs18 抑制宿主细胞中 p-akt 的活化，进而抑制 gsk3β ser9 的磷酸化而稳定 gsk3β 蛋白。3.gsk3β 蛋白通过 creb1的 ser133 位点磷酸化促进 creb1 的核转位。4.creb1 与细胞核内 hla-e 基因启动子区 sxy 位点结合，上调 ctc 表面 hla-e 表达和易位。5.nk 细胞表面 hla-e 与 nk 细胞表面的 cd94-nkg2a 相互作用，激活细胞内的磷酸酶 shp1，抑制 nk 细胞的杀伤活性。
免疫检查点阻断(icb)，大放光彩说了这么多，免疫检查点这一 “香饽饽” 究竟有何用处呢？言至于此，便不得不提免疫检查点阻断(immune checkpoint blockade, icb)疗法，指的是基于程序性死亡受体及其配体的免疫检查点的阻断疗法，通过抑制二者的结合，释放免疫抑制调节，恢复t淋巴细胞的肿瘤特异性细胞毒性，从而提高宿主免疫系统对肿瘤细胞的攻击性[7,8]。icb 已经为多种类型癌症的治疗带来了翻天覆地的变化，在过去的这些年，针对 pd-1 和 ctla-4，fda 已批准了 9 种阻断免疫检查点的单克隆抗体药物，包括 7 个 pd-1/pd-l1，2 个 ctla-4 单抗，用于 20 多种适应症，包括转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、肝细胞癌等(表 1)[9]。近年，一些新的免疫检查点分子包括 tim-3、vista 和 lag-3 等也被引入研究。例如，许多临床试验(如 nct03470922) 评估了不同的阻断 lag-3 的方法联合抗 pd-1 治疗作为潜在的新型 icbs[10]，经过不懈努力，最终relatlimab 于 2022 年 3 月获得美国 fda 批准治疗黑色素瘤，成为获批上市的抗 lag-3 抑制剂。药物名称 靶点 具体癌种
pembrolizumab pd-1 晚期子宫内膜癌 (2022);晚期肾细胞癌 (2021);高危早期三阴性乳腺癌 (2021) 等
nivolumab pd-1 尿路上皮癌(2021);不可切除的恶性胸膜间皮瘤(2020);黑素瘤 (2017) 等
atezolizumab pd-l1 转移性黑素瘤 (2020);肺泡软部肉瘤 (2022);广泛期小细胞肺癌(2019) 等
durvalumab pd-l1 转移性胆道癌(2022);不可切除的肝细胞癌(2022);广泛期小细胞肺癌 (2020) 等
tremelimumab ctla-4 不可切除的肝细胞癌 (2022);转移性非小细胞肺癌(2022) 等
ipilimumab ctla-4 不可切除的恶性胸膜间皮瘤 (2020); 肝细胞癌(2020) 等
relatlimab lag-3 转移性黑素瘤 (2022)
avelumab pd-l1 肾细胞癌 (2019) 等
cemiplimab pd-l1 转移性基底细胞癌 (2021) 等
dostarlimab-gxly pd-l1 dmmr 子宫内膜癌 (2023) 等
表 1. 美国 fda 已经获批上市的免疫检查点阻断药物
（图片来源：fda [11]）
■小结
小 m 带大家进一步了解了肿瘤免疫中 “响当当” 的免疫检查点，并详细介绍了新的免疫检查点 -- hla-e 及其相应机制。其次，基于免疫检查的阻断疗法给肿瘤免疫之路带来的曙光，针对经典免疫检查点的药物已获批上市，多种新型免疫检查点百花齐放，共同对抗肿瘤这个“大魔头”。
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monalizumab
monalizumab 是一种靶向自然杀伤细胞群 2a (nkg2a) 的免疫检查点抑制剂。monalizumab 是一种人源化抗 nkg2a 的单克隆抗体，可增加 ifn-γ 产生，从而促进自然杀伤细胞功能。monalizumab 可用于头颈部鳞状细胞癌 (hnscc) 的研究。
bms-1166
bms-1166 是一种有效的 pd-1/pd-l1 免疫检查点抑制剂。bms-1166 诱导 pd-l1 二聚化并阻断其与 pd-1 的相互作用，ic50 为 1.4 nm。bms-1166 拮抗 pd-1/pd-l1 免疫检查点对 t 细胞活化的抑制作用。
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tuvonralimab (psb-205; ql1706) 是一种双重免疫检查点阻断剂，包含有抗 pd-1 igg4 和抗 ctla-4 igg1 抗体、iparomlimab 和 tuvonralimab。
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ca-170 是一种口服的 vista 和 pd-l1 双重抑制剂。ca-170 对 pd-l1/l2 和 vista 抑制的 t 细胞的增殖和效应因子功能具有有效的拯救作用，选择性优于其他免疫检查点蛋白以及广泛的受体和酶。
bms-37
bms-37 是一种 pd-1/pd-l1 免疫检查点抑制剂。bms-37 可作为 pd-l1 配体合成 protac 分子。
mce的所有产品仅用作科学研究或药证申报，我们不为任何个人用途提供产品和服务
参考文献
[1] korman aj, et al. checkpoint blockade in cancer immunotherapy. adv immunol. 2006;90:297-339.[2] liu x, et al. immune checkpoint hla-e: cd94-nkg2a mediates evasion of circulating tumor cells from nk cell surveillance. cancer cell. 2023;41(2):272-287.e9.[3] ignatiadis m, et al. circulating tumor cells and circulating tumor dna for precision medicine: dream or reality?. ann oncol. 2014;25(12):2304-2313.[4] ganesh k, et al. targeting metastatic cancer. nat med. 2021;27(1):34-44.[5] ward mp, et al. platelets, immune cells and the coagulation cascade; friend or foe of the circulating tumour cell?. mol cancer. 2021;20(1):59. published 2021 mar 31.[6] ward mp, et al. platelets, immune cells and the coagulation cascade; friend or foe of the circulating tumour cell?. mol cancer. 2021;20(1):59. published 2021 mar 31.[7] tang j, et al. trial watch: the clinical trial landscape for pd1/pdl1 immune checkpoint inhibitors. nat rev drug discov. 2018;17(12):854-855.[8] sanmamed mf, et al. a paradigm shift in cancer immunotherapy: from enhancement to normalization. cell. 2018;175(2):313-326.[9] twomey jd, et al. cancer immunotherapy update: fda-approved checkpoint inhibitors and companion diagnostics. aaps j. 2021;23(2):39. published 2021 mar 7.[10] morad g, et al. hallmarks of response, resistance, and toxicity to immune checkpoint blockade. cell. 2021;184(21):5309-5337.[10] fda.gov/search?s=dostarlimab-gxly&sort_bef_combine=rel_desc
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循环肿瘤细胞 ctc1869 年，ashworth 提出循环肿瘤细胞(circulating tumor cells, ctcs)的概念[3]，目前是指存在于外周血中的各类肿瘤细胞。血液循环是肿瘤从原发病灶向远处器官扩散的主要途径[4]。ctc 就像一粒 “种子”，通过血液循环，经侵袭、内渗、循环、外渗和定殖5个步骤，最终发展成为恶性肿瘤(图 1)。左右滑动
图 1.血液传播过程中 ctc-血液相互作用示意图[5]
■ 发现及验证
ctc 中新的免疫检查点分子对hla-e: cd94-nkg2a为研究 ctcs 的相关转移机制，采集了胰腺导管腺癌患者的原发性肿瘤、肝转移灶以及肝门静脉 (hepatic portal vein, hpv) 中的血液进行活检，并利用单细胞测序技术 (scrna-seq) 等技术，分析其转录组学特征和基因表达差异(图 2a)。结果显示，血液循环中观察到 ctcs 和 nk 细胞之间存在主要相互作用，其中 hla-e 和 cd94-nkg2 在 ctc 和 nk 细胞之间具有烈的免疫相互作用(图2b)。进一步的研究发现，大多数 nk 细胞都含有这种免疫抑制受体 nkg2a，且 ctc 中 hla-e 的表达水平高于实体病变肿瘤细胞中的表达水平(图 2c-e)。因此，血液中 nkg2a 和 hla-e 之间上调的相互作用可能是由 hla-e 分子水平的增加驱动的[2]。左右滑动
图 2. hla-e: cd94-nkg2a 免疫检查点分子对的发现[2]
a: 机制研究方案；b: 不同来源肿瘤细胞与 nk 细胞间的免疫检查点分子对；c-e: hla-e 在不同来源肿瘤细胞上的表达。
随后，为验证 ctc 中 hla-e 的免疫检查点功能，在体外进行了 nk 细胞毒性实验，在体内构建尾静脉小鼠模型来模拟 ctc 介导的转移，通过使用特异性抗体monalizumab阻断 nkg2a 或敲低 hla-e 来中断免疫检查点。体内外分析表明，ctc 和 nk 细胞通过免疫检查点分子对 hla-e: cd94-nkg2a 相互作用。通过阻断 nkg2a 或敲低 hla-e 表达来破坏这种相互作用可增强 nk 介导的体外肿瘤细胞杀伤作用，并防止体内肿瘤转移(图 3)。
图3.hla-e: cd94-nkg2a的体内外功能验证[2]
a: 体外细胞毒性实验；b: 体内尾静脉模型中肺转移情况。
■ 机制探究
ctc 通过参与血小板来源的 rgs18 上调免疫检查点分子 hla-e那么 ctcs 是如何动员 hla-e 的呢？研究人员评估了可能与 hla-e 表达水平呈正相关的差异表达基因。观察到 rgs18 并非在原发和转移病灶的肿瘤细胞中表达，而是几乎只在 ctc 中表达，ctc 通常被血小板覆盖，而血小板是 rgs18 蛋白的主要来源[6]。机制研究表明，血小板源性 rgs18 通过 akt-gsk3b-creb 信号通路促进 hla-e 的表达，rgs18 过表达促进胰腺肿瘤肝转移(图 4)。
图 4. ctc 通过 hla-e: cd94-nkg2a 逃避 nk 细胞的监视[2]
机制探讨：
1.当向血管内灌注 ctc 时，ctc 会粘附并摄取携带 rgs18 的血小板。2.rgs18 抑制宿主细胞中 p-akt 的活化，进而抑制 gsk3β ser9 的磷酸化而稳定 gsk3β 蛋白。3.gsk3β 蛋白通过 creb1的 ser133 位点磷酸化促进 creb1 的核转位。4.creb1 与细胞核内 hla-e 基因启动子区 sxy 位点结合，上调 ctc 表面 hla-e 表达和易位。5.nk 细胞表面 hla-e 与 nk 细胞表面的 cd94-nkg2a 相互作用，激活细胞内的磷酸酶 shp1，抑制 nk 细胞的杀伤活性。
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relatlimab lag-3 转移性黑素瘤 (2022)
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参考文献
[1] korman aj, et al. checkpoint blockade in cancer immunotherapy. adv immunol. 2006;90:297-339.[2] liu x, et al. immune checkpoint hla-e: cd94-nkg2a mediates evasion of circulating tumor cells from nk cell surveillance. cancer cell. 2023;41(2):272-287.e9.[3] ignatiadis m, et al. circulating tumor cells and circulating tumor dna for precision medicine: dream or reality?. ann oncol. 2014;25(12):2304-2313.[4] ganesh k, et al. targeting metastatic cancer. nat med. 2021;27(1):34-44.[5] ward mp, et al. platelets, immune cells and the coagulation cascade; friend or foe of the circulating tumour cell?. mol cancer. 2021;20(1):59. published 2021 mar 31.[6] ward mp, et al. platelets, immune cells and the coagulation cascade; friend or foe of the circulating tumour cell?. mol cancer. 2021;20(1):59. published 2021 mar 31.[7] tang j, et al. trial watch: the clinical trial landscape for pd1/pdl1 immune checkpoint inhibitors. nat rev drug discov. 2018;17(12):854-855.[8] sanmamed mf, et al. a paradigm shift in cancer immunotherapy: from enhancement to normalization. cell. 2018;175(2):313-326.[9] twomey jd, et al. cancer immunotherapy update: fda-approved checkpoint inhibitors and companion diagnostics. aaps j. 2021;23(2):39. published 2021 mar 7.[10] morad g, et al. hallmarks of response, resistance, and toxicity to immune checkpoint blockade. cell. 2021;184(21):5309-5337.[10] fda.gov/search?s=dostarlimab-gxly&sort_bef_combine=rel_desc
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