Graves病(GD)合并眼病(GO)患者的临床特点及放射性碘单药治疗预后
graves眼病(go)是graves病(gd)最常见的甲状腺外表现[1]，约占gd患者的50%。go的发病率约为42-210/百万人，其中中度/极重度go约占全部gd患者的4.9-6.1%[2]。graves眼病主要表现为眼睑挛缩、眼球突出、眼眶和结膜水肿、眼球运动受限、视力下降，重则毁容或失明。go同时可伴随焦虑、抑郁、精神错乱，甚至suicide行为等精神症状，严重影响患者的生活质量[3]。目前还没有根zhigo的方法。本研究探讨gd合并go患者的临床特征及131i单药治疗的预后，希望为需要131i治疗的患者的诊断、治疗及预后评价提供帮助。
材料与方法
本研究回顾了2017年10月至2020年2月在天津医科大学总医院核医学科，初次接受131i治疗并随访6个月以上的初发gd患者的临床记录。
研究共入组665例gd患者，其中115例合并眼病（go+gd），单纯gd患者550例。疾病定义和graves眼病分级基于美国和欧洲甲状腺协会关于gd和go管理的指南[2,4,5]。为避免其他因素的影响，近期服用免疫抑制剂或合并其他免疫、内分泌疾病及严重肝肾功能障碍的患者不纳入本研究。
在对比两组患者临床特点的同时评估131i单药治疗6个月后患者的预后，根据评估结果将患者分为恢复组、甲状腺功能减退组和未治愈组：
(a) 恢复(complete缓解)：甲状腺机能亢进症状和体征complete消失，ft4和ft3恢复正常；
(b) 甲状腺功能减退：甲状腺功能减退的症状和体征，血清ft4、ft3低于正常值，tsh高于正常值；
(c) 未治愈：除上述两种情况外。
结果
1. go+gd组与单纯gd组特征比较
与单纯的gd组相比，gd+go组患者年龄较小，甲状腺重量较大，131i治疗前trab水平较高(21.35±13.86 vs 15.51±12.72 iu/l; p<0.001)和131i单次剂量更大（表1）。
性别、病程、血清甲状腺激素、甲状腺过氧化物酶抗体(tpoab)、甲状腺球蛋白抗体(tgab)、24 h摄碘率、尿碘、是否接受过抗甲状腺药物（atd）治疗等因素在两组间无统计学差异(p>0.05)(表1)。
表1 单纯gd与gd+go组的临床特征比较
2. 年龄和trab水平是go的独立危险因素
年龄（p<0.005）和trab水平(p<0.001)是go的独立危险因素(表2)。
表2 graves眼病发生的临床特征
3. trab与甲状腺重量的关系
trab与甲状腺重量两者呈正相关，即甲状腺重量越大，trab水平越高(r=0.377; p < 0.001)。
根据年龄和trab绘制roc曲线。根据roc曲线(图1)，年龄和trab的临界值分别为52.5岁和24.01 iu/l。
图1 年龄和trab的roc曲线。(a) 年龄与go发病显著相关(p<0.001)，年龄与go的临界值为52.5岁，曲线下面积(auc)为0.638，敏感性为0.344，特异性为0.887，youden指数为0.231。(b) trab与go发病显著相关(p<0.001)，trab与go的临界值为24.01 iu/l, auc为0.620，敏感性为0.470，特异性为0.749，youden指数为0.219。
4. 治疗预后比较
对所有665例患者的治疗结果进行分析。单纯gd与gd+go预后差异有统计学意义(p=0.001)。gd组与gd+go组在三个预后分组的占比分别为甲状腺功能减退(13.5% vs. 11.3%)、恢复(46.5% vs. 38.3%)、未治愈(40.0% vs. 50.4%)(图2)。
go病程、go水平(临床活动评分cas及严重程度)、激素治疗与预后差异无统计学意义(p>0.05)。
本研究中所有单纯gd患者在131i单药治疗超过6个月后均未发生go，且131i治疗并未增加单纯gd患者发生go的风险。
未治愈组的患者再次接受131i治疗继续随访1 - 3年，最终预后为：6%甲状腺功能减退，79.1%恢复，14.9%继续低剂量抗甲状腺治疗。
甲状腺功能减退的患者继续随访1 - 3年，最终预后为：只有9%的患者维持甲状腺功能减退。
讨论
国内外报道甲状腺毒症的发病率为1.2%，其中60 - 80%为gd[7]。go是一种器官特异性自身免疫性疾病，眼外肌、眼眶脂肪组织和结缔组织的受累与多种因素和遗传模式有关[8]。go是gd最常见的甲状腺外表现[1]。目前，go的致病机制尚不清楚，尚无gen治方法。本研究重点分析gd合并go患者的临床特点及预后。[1]
目前gd的治疗方法有131i治疗、atd治疗和手术治疗。其中，131i治疗是国内治疗gd的重要方法之一，也是国外许多国家治疗gd的首pick方法[6,9]。放射性同位素带来的电离辐射可导致甲状腺功能下降，可伴随甲状腺体积缩小，达到治疗目的。
在本研究中，131i单药治疗对gd伴或不伴go患者的预后差异有统计学意义，伴go的患者未治愈lv明显高于不伴go的患者。该现象的成因之一为免疫功能障碍。免疫障碍是gd的发病机制之一，有学者研究表明免疫因子紊乱可诱导突眼的形成和加重[11-13]。gd合并go患者可能有更严重的自身免疫障碍，导致预后较差。其次，因甲状腺功能低下也会加重go[14]，适当减少131i的剂量会导致这些患者在131i单药治疗中治愈lv下降。
年龄是go的独立危险因素之一，不同年龄的go发病率和临床表现不同。年轻患者(≤40岁)多表现为眼睑挛缩和眼球突出，40岁以上患者多表现为复视和视神经bing变[15]。本研究发现较年轻的gd患者更容易合并go，年龄临界值为52.5岁。这种现象可能与年轻患者有较强的免疫应答有关。同时，工作和生活压力加重了患者的免疫功能紊乱。
trab含有促甲状腺激素刺激型自身抗体(tsab)和促甲状腺激素阻断型抗体（tsbab）两个亚型。tsab通过启动一个类似但不相同的信号来模拟tsh对该受体的作用[18]。这是gd的发病机制之一。目前，许多学者也发现了trab与go之间存在一定的关系[19,20]。
本研究也得到了类似的结论，gd合并go患者的trab水平明显高于单纯gd患者。当trab >24.01 iu/l时，go的发生率显著升高。对于甲状腺重量与trab的关系目前尚有争议，有研究认为两者都是独立的影响因素[22]。本研究认为甲状腺重量与trab呈正相关，且在gd合并go患者中两者均显著升高。trab是go的独立危险因素。甲状腺重量对go的影响可能通过重量增加提高trab水平来实现的。
综上所述，发病年龄低、甲状腺重量大、trab水平高的gd患者更容易合并go。年轻的go患者更有可能处于活动期，治疗后病理状态的甲状腺功能减低也会提高go的严重程度。对于这类患者，应注意眼部和用眼卫生、戒烟，尽可能减少诱发因素，并在出现早期甲亢体征时及时给予糖皮质激素等治疗。同时，使用放射性核素治疗时应适当增加131i治疗的剂量，以提高治愈lv和患者的生活质量。
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参考文献：rui zy, yin x, wang x, shen j, zheng w. a retrospective study of clinical features and prognosis of patients with graves' disease and ophthalmopathy. nucl med commun. 2023 feb 1;44(2):137-141.
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本研究回顾了2017年10月至2020年2月在天津医科大学总医院核医学科，初次接受131i治疗并随访6个月以上的初发gd患者的临床记录。
研究共入组665例gd患者，其中115例合并眼病（go+gd），单纯gd患者550例。疾病定义和graves眼病分级基于美国和欧洲甲状腺协会关于gd和go管理的指南[2,4,5]。为避免其他因素的影响，近期服用免疫抑制剂或合并其他免疫、内分泌疾病及严重肝肾功能障碍的患者不纳入本研究。
在对比两组患者临床特点的同时评估131i单药治疗6个月后患者的预后，根据评估结果将患者分为恢复组、甲状腺功能减退组和未治愈组：
(a) 恢复(complete缓解)：甲状腺机能亢进症状和体征complete消失，ft4和ft3恢复正常；
(b) 甲状腺功能减退：甲状腺功能减退的症状和体征，血清ft4、ft3低于正常值，tsh高于正常值；
(c) 未治愈：除上述两种情况外。
结果
1. go+gd组与单纯gd组特征比较
与单纯的gd组相比，gd+go组患者年龄较小，甲状腺重量较大，131i治疗前trab水平较高(21.35±13.86 vs 15.51±12.72 iu/l; p<0.001)和131i单次剂量更大（表1）。
性别、病程、血清甲状腺激素、甲状腺过氧化物酶抗体(tpoab)、甲状腺球蛋白抗体(tgab)、24 h摄碘率、尿碘、是否接受过抗甲状腺药物（atd）治疗等因素在两组间无统计学差异(p>0.05)(表1)。
表1 单纯gd与gd+go组的临床特征比较
2. 年龄和trab水平是go的独立危险因素
年龄（p<0.005）和trab水平(p<0.001)是go的独立危险因素(表2)。
表2 graves眼病发生的临床特征
3. trab与甲状腺重量的关系
trab与甲状腺重量两者呈正相关，即甲状腺重量越大，trab水平越高(r=0.377; p < 0.001)。
根据年龄和trab绘制roc曲线。根据roc曲线(图1)，年龄和trab的临界值分别为52.5岁和24.01 iu/l。
图1 年龄和trab的roc曲线。(a) 年龄与go发病显著相关(p<0.001)，年龄与go的临界值为52.5岁，曲线下面积(auc)为0.638，敏感性为0.344，特异性为0.887，youden指数为0.231。(b) trab与go发病显著相关(p<0.001)，trab与go的临界值为24.01 iu/l, auc为0.620，敏感性为0.470，特异性为0.749，youden指数为0.219。
4. 治疗预后比较
对所有665例患者的治疗结果进行分析。单纯gd与gd+go预后差异有统计学意义(p=0.001)。gd组与gd+go组在三个预后分组的占比分别为甲状腺功能减退(13.5% vs. 11.3%)、恢复(46.5% vs. 38.3%)、未治愈(40.0% vs. 50.4%)(图2)。
go病程、go水平(临床活动评分cas及严重程度)、激素治疗与预后差异无统计学意义(p>0.05)。
本研究中所有单纯gd患者在131i单药治疗超过6个月后均未发生go，且131i治疗并未增加单纯gd患者发生go的风险。
未治愈组的患者再次接受131i治疗继续随访1 - 3年，最终预后为：6%甲状腺功能减退，79.1%恢复，14.9%继续低剂量抗甲状腺治疗。
甲状腺功能减退的患者继续随访1 - 3年，最终预后为：只有9%的患者维持甲状腺功能减退。
讨论
国内外报道甲状腺毒症的发病率为1.2%，其中60 - 80%为gd[7]。go是一种器官特异性自身免疫性疾病，眼外肌、眼眶脂肪组织和结缔组织的受累与多种因素和遗传模式有关[8]。go是gd最常见的甲状腺外表现[1]。目前，go的致病机制尚不清楚，尚无gen治方法。本研究重点分析gd合并go患者的临床特点及预后。[1]
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