制剂容器密封性测试方法有哪些？
无菌yao品在使用前的无菌保证，是yao品管理法规的要求。因此，必须有容器完整性（container closure integrity-cci）的验证和监测，以确保在无菌yao品生产，质控，运输和储存，乃至产品有效期的整个生命周期过程中，产品不受微生物的污染，确保病人用yao安全。目前各个国家的yao政法规，都有提供容器完整性cci的测试方法，但是没有提供具体细节，指导如何合理的选择方法，及评价一个无菌yao品包装系统( container closure system-ccs)的完整性。方法的合理选择，以及科学的制定一个可接受的标准，和产品的性质和包装系统密不可分。欧洲医yao同盟多次开会探讨容器完整性测试的方法，却得出结论，并不存在容器完整性测试的一个黄金标准，在考虑无菌制剂的既定用途和产品设计的基础上，需要采取一个灵活的方法，来评估产品的包装容器完整性。
美国yao典修订了容器完整性测试（container closure integrity testing-ccit）的通则方法usp<1207>。这个修订缘于上世纪70年代的一个医疗事故，当时美国雅培工厂的一个静脉输注产品的包装系统做了更换，在医院注射此产品的病人广泛爆发败血症，导致10%的病人因此死亡，经调查证实更换的包装系统存在密封完整性的缺陷，使产品遭受微生物污染。这个悲剧事件，以及不断提升的yao政监管要求，强调了制yao企业确保无菌制剂包装完整性的重要性。
方法简介和选择依据
根据usp通则<1207>，将容器密封完整性测试的检测方法分成确定性和概率性两种类型。确定性检测方法包括：高压泄漏检测法，激光顶空分析，氦气泄漏测试，质子流法，压力衰减法，真空衰减法，和corona电极放电法。概率性检测方法包括：气泡发射法，色水法，和微生物挑战法。
每个方法有其不同的灵敏度以及选择参考点。制yao企业需要把包装系统ccs作为yao品开发的关键质量属性之一，用质量源于设计（quality by design-qbd）的理念，在yao品设计到生产的整个生命周期内，基于不同阶段yao品有不同的应用目的，选择合适的、ccit方法。在选择ccit方法的时候，必须充分理解内包装的材料特点，制作工艺参数，和操作中的控制方法。此外，对于容器密封性的可接受标准，在不同的产品发展阶段也会有所不同。
在选择一个合适的容器完整性测试ccit方法的时候，需要考虑以下因素：
方法的既定用途，即，用于包装系统的开发和确认，还是商业生产阶段的过程控制或验证，还是稳定性测试；
包装系统开发前的认知，即，是开发该产品和包装系统，还是改进一个新产品的包装系统；
包装系统的形式，即，小玻璃瓶，注射器，yao品和医疗器械的复合制剂，还是静脉点滴用袋子；
包装系统的材料，是延展性材料，玻璃，还是高分子聚合物；
yao品的类别，即，液体制剂，冻干粉制剂，小分子产品，还是大分子产品，水相制剂，溶剂制剂，还是油相制剂，产品导电性如何，产品黏度，顶空气体的组成，常压，还是真空包装，或是过压包装；
测试时间长短的考量；
要求的方法灵敏度；
样本做人工泄漏的可行性和人工泄漏方式
用于专属研究的样本量；
样本制备的考量，以及样本制备带来的潜在风险，比如需要移除标签，或需要排空小瓶，或需要清洁小瓶。
在很多情况下，包装密封性测试方法的zui初选择，是基于某特定测试技术的经验。随着制yao企业经验的积累，类似产品或包装的参考，还有文献的参考，以及行业标准和指南文件的指导，在产品开发到发展的整个生命周期，会采用不同的测试方法。在测试方法选择上，还需要考虑以下因素：
・对测试样本的破坏性还是非破坏性；
・测试的方法是内联，在线，离线，还是近线；
・测试的有效性考量，包括测试速度（比如单位时间内的测试量），测试的产出（包括样本平衡的时间和控制组的测量）
・ 测试频率和计划：只需要测试一次还是需要多次，比如需要在稳定性方案中测试（气体渗透的潜在影响）；
・测试成本，包括设备的购买，方法和设备的验证，测试条件的维护成本；
・用于测试装载的包装系统，还是空载的包装系统
・是否干扰yao品的理化测试；
・方法操作的特点：灵敏度，方法的耐用性，精密度，和准确度；
・测试结果的表述方式：通过/失败（即，判定是否存在超过方法灵敏度的泄漏），泄漏位置的标记，还是能定量的测出泄漏孔的大小或泄漏流量；
・ 泄漏样品带来的设备污染风险。
不管选择哪个测试方法，测试仪器都需要经过校验，测试方法也需要通过验证，测试方法的系统适用性试验，应该包括阳性控制（即已知泄漏的样本）和阴性控制（即没有人工泄漏的样本）。
方法特点和应用范围
下文将对各种常见测试方法的优缺点和应用范围做详细探讨。
高压泄漏检测法
high-voltage leak detection
这是一种确定性的泄漏测试方法。高压电检漏是基于定量的电导测试，要求容器内灌装的液体有一定的电导率，在待检品上外加高压电，泄漏点的存在导致样品电阻的下降，从而导致电流的突跃，当然这个电流应该大于预先确认的方法检测阈值（通过/失败判定的灵敏度）。
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需要低温避保存的试剂：165963-71-3
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美国yao典修订了容器完整性测试（container closure integrity testing-ccit）的通则方法usp<1207>。这个修订缘于上世纪70年代的一个医疗事故，当时美国雅培工厂的一个静脉输注产品的包装系统做了更换，在医院注射此产品的病人广泛爆发败血症，导致10%的病人因此死亡，经调查证实更换的包装系统存在密封完整性的缺陷，使产品遭受微生物污染。这个悲剧事件，以及不断提升的yao政监管要求，强调了制yao企业确保无菌制剂包装完整性的重要性。
方法简介和选择依据
根据usp通则<1207>，将容器密封完整性测试的检测方法分成确定性和概率性两种类型。确定性检测方法包括：高压泄漏检测法，激光顶空分析，氦气泄漏测试，质子流法，压力衰减法，真空衰减法，和corona电极放电法。概率性检测方法包括：气泡发射法，色水法，和微生物挑战法。
每个方法有其不同的灵敏度以及选择参考点。制yao企业需要把包装系统ccs作为yao品开发的关键质量属性之一，用质量源于设计（quality by design-qbd）的理念，在yao品设计到生产的整个生命周期内，基于不同阶段yao品有不同的应用目的，选择合适的、ccit方法。在选择ccit方法的时候，必须充分理解内包装的材料特点，制作工艺参数，和操作中的控制方法。此外，对于容器密封性的可接受标准，在不同的产品发展阶段也会有所不同。
在选择一个合适的容器完整性测试ccit方法的时候，需要考虑以下因素：
方法的既定用途，即，用于包装系统的开发和确认，还是商业生产阶段的过程控制或验证，还是稳定性测试；
包装系统开发前的认知，即，是开发该产品和包装系统，还是改进一个新产品的包装系统；
包装系统的形式，即，小玻璃瓶，注射器，yao品和医疗器械的复合制剂，还是静脉点滴用袋子；
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要求的方法灵敏度；
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这是一种确定性的泄漏测试方法。高压电检漏是基于定量的电导测试，要求容器内灌装的液体有一定的电导率，在待检品上外加高压电，泄漏点的存在导致样品电阻的下降，从而导致电流的突跃，当然这个电流应该大于预先确认的方法检测阈值（通过/失败判定的灵敏度）。
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